Estimations révisées du nombre de cellules humaines et bactériennes dans le corps. PLOS Biology 2016

Estimations révisées du nombre de cellules humaines et bactériennes dans le corps.
Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLOS Biology. 2016
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https://drive.google.com/file/d/1VvewYWWCMsjPoJeOcIbIY_VDMkDYb448/view?usp=sharing

00:00 Introduction
03:43 Résultats
24:13 Discussion
28:54 Note du traducteur

Estimations révisées du nombre de cellules humaines et bactériennes dans le corps. PLOS Biology.
2016.
Sender, Ron.
Combien de cellules y a-t-il dans le corps humain?
Au-delà des déclarations d’ordre de grandeur qui ne donnent aucune référence fondamentale ou aucune estimation de l’incertitude, très peu d’estimations détaillées ont été effectuée (la seule exception [1] est discutée ci-dessous).
De même, les déclarations répandues de 10 puissance 14 à 10 puissance 15 bactéries résidant dans notre corps, remontent à un vieux calcul de coin de table [2–4].
Le but de cette étude est de revoir de manière critique les anciennes estimations du nombre de cellules humaines et bactériennes dans le corps humain.
Nous donnons des estimations détaillées et mises à jour, où la logique de calcul et les sources sont entièrement documentées, et les plages d’incertitude extraites.
En mettant à jour le nombre de cellules dans le corps, nous revisitons également le ratio 10:1 qui a été si souvent répété pour atteindre le statut de fait établi de notoriété publique [4].
Ce ratio a été critiqué récemment dans une lettre à la revue Microbe [5], mais une autre estimation détaillée qui donnera des valeurs concrètes et estimera la plage d’incertitude est nécessaire.
Ici, nous rendons compte des méthodologies employées ici pour le comptage des cellules et révisons les estimations passées.
Ce faisant, nous répétons et réfléchissons aux hypothèses des calculs de coin de table, également connus sous le nom de problèmes de Fermi.
Nous considérons de telles estimations comme des contrôles de bon-sens efficaces, et un moyen d’améliorer notre compréhension quantitative en biologie.
Une grande partie de la littérature disponible utilisée dans la projection du nombre de cellules humaines était basée sur des cohortes exclusivement, ou principalement, d’hommes. Et comme nous utilisons ces sources, notre analyse commence avec des hommes adultes.
Comme discuté ci-dessous, des différences quantitatives relativement modestes s’appliquent aux femmes en raison de changements dans la masse corporelle, le volume sanguin et le microbiote génital.
Pour notre analyse, nous avons utilisé la définition de l’homme de référence standard telle que donnée dans la littérature [6] comme suit: « L’homme de référence est défini comme ayant entre 20 et 30 ans, pesant 70 kg, mesure 170 cm. »
Notre analyse revisite les estimations du nombre de cellules microbiennes, de cellules humaines et leur rapport dans le corps d’un tel homme standard.
Nous commençons notre analyse en revisitant le nombre de bactéries en sondant les sources antérieures, en comparant les dénombrements dans différents organes du corps.
Et enfin, nous nous concentrons sur le contenu du côlon.
Nous estimons ensuite le nombre total de cellules humaines dans le corps, en comparant les calculs utilisant une taille de cellule «représentative» à ceux utilisant l’agrégation par type de cellule.
Nous comparons ensuite la distribution du nombre de cellules par type de tissu à la distribution de masse.
En conclusion, nous revoyons le ratio des cellules bactériennes aux cellules humaines et évaluons l’effet du sexe, de l’âge et de l’obésité.
Résultats.
Origine des allégations courantes dans la littérature sur le nombre de cellules bactériennes chez l’homme.
Les microbes se trouvent dans tout le corps humain, principalement sur les surfaces externes et internes, y compris le tractus gastro-intestinal, la peau, la salive, la muqueuse buccale et la conjonctive.
[Note du traducteur. Définition wikipédia de « conjonctive »: La conjonctive est une membrane muqueuse transparente. Elle tapisse l’intérieur des paupières dans sa partie tarsale, ainsi que la sclère (le blanc de l’œil) dans sa partie bulbaire.]
Les bactéries sont largement plus nombreuses que les eucaryotes et les archées dans le microbiome humain de 2 à 3 ordres de grandeur [7,8].
Nous désignons donc parfois opérationnellement les cellules microbiennes dans le corps humain comme des bactéries.
La diversité des endroits où les microbes résident dans le corps rend l’estimation de leur nombre global intimidante.
Pourtant, une fois que leur distribution quantitative montre la prédominance du côlon comme discuté ci-dessous, le problème devient beaucoup plus simple.
La grande majorité des bactéries résident dans le côlon, avec des estimations antérieures d’environ 10 puissance 14 bactéries [2], suivies de la peau, qui hébergerait environ 10 puissance 12 bactéries [9].
Comme nous l’avons montré récemment [4], tous les articles concernant le nombre de bactéries dans le tractus gastro-intestinal humain qui faisaient référence à la valeur indiquée, tirent tous leurs estimations d’un calcul sur le coin de la table [3].
Cette estimation d’ordre de grandeur a été faite en supposant 10 puissance 11 bactéries par gramme d’intestin et en le multipliant par 1 litre (ou environ 1 kg) de capacité du tube digestif.
Pour obtenir une estimation révisée du nombre total de bactéries dans le corps humain, nous discutons d’abord de la distribution quantitative des bactéries dans le corps humain.
Après avoir montré la dominance des bactéries intestinales, nous revoyons les estimations du nombre total de bactéries dans le corps humain.
Répartition des bactéries dans les différents organes humains.
Le tableau 1 présente des estimations typiques de l’ordre de grandeur du nombre de bactéries qui résident dans les différents organes du corps humain.
Les estimations sont basées sur la multiplication des concentrations mesurées de bactéries par le volume de chaque organe [9,10].
Les valeurs sont arrondies pour donner une limite supérieure d’ordre de grandeur.
Bien que les concentrations bactériennes dans la salive et la plaque dentaire soient élevées, en raison de leur faible volume, le nombre total de bactéries dans la bouche est inférieur à 1% du nombre de bactéries dans la côlon.
La concentration de bactéries dans l’estomac et les 2/3 supérieurs de l’intestin grêle (duodénum et jéjunum) n’est que de 10 puissance 3 à 10 puissance 4 bactéries / ml, en raison du pH relativement bas de l’estomac et de l’écoulement rapide du contenu à travers l’estomac et l’intestin grêle [10].
Le tableau 1 révèle que le contenu bactérien du côlon dépasse tous les autres organes d’au moins deux ordres de grandeur.
Surtout, dans le tube digestif, le côlon est le seul contributeur substantiel à la population bactérienne totale, tandis que l’estomac et l’intestin grêle apportent des contributions négligeables.
Réexamen de l’estimation originale, au coin de la table, du nombre de bactéries dans le côlon.
La source principale de la valeur souvent citée d’environ 10 puissance 14 bactéries dans le corps remonte aux années 1970 [3] et consiste uniquement en une «dérivation» d’une phrase longue, qui suppose que le volume du tractus alimentaire est de 1 litre, et multiplie ce volume par la densité numérique de bactéries, connue pour être d’environ 10 puissance 11 bactéries par gramme de contenu humide.
Ces estimations sont souvent très éclairantes, mais il est utile de les revoir au fur et à mesure que des données empiriques s’accumulent.
Cette estimation pionnière de 10 puissance 14 bactéries dans l’intestin est basée sur l’hypothèse d’une densité bactérienne constante sur 1 litre de volume du tube digestif (conversion du volume en masse via une densité de 1 g / mL).
Pourtant, les parties du tube digestif proximales au côlon, contiennent un nombre négligeable de bactéries par rapport au contenu du côlon, comme on peut le constater à partir du tableau 1.
Nous concluons ainsi que le volume pertinent pour la densité bactérienne élevée de 10 puissance 11 bactéries / g n’est que celui du côlon.
Comme discuté dans l’encadré 1, nous avons intégré des sources de données sur le volume du côlon pour arriver à 0,4 L.
Le nombre total de bactéries dans le corps.
Nous sommes maintenant en mesure de répéter le calcul original du nombre de bactéries dans le côlon [3].
Compte tenu du 0,9 fois 10 puissance 11 bactéries / g de selles humides, dérivées de l’encadré 2, et de 0,4 L de côlon, nous trouvons 3,8 fois 10 puissance 13 bactéries dans le côlon avec une incertitude d’erreur standard de 25% et une variation de 52% d’écart-type sur une population de mâles de 70 kg.
[Note du traducteur: Puisque 9 fois 4 font 36, je demande s’il n’y a pas une petite coquille. Et si nous ne devrions pas plutôt voir 3,6 que 3,8]
Considérant que la contribution au nombre total de bactéries provenant d’autres organes est d’au plus 10 puissance 12, nous utilisons 3,8 fois 10 puissance 13 comme estimation du nombre de bactéries dans tout le corps de «l’homme de référence».
Nous notons que la valeur estimée de l’incertitude tient compte de la variation connue du volume du côlon, de la densité des bactéries, etc., mais ne peut pas tenir compte des biais systématiques non quantifiés.
Un de ces biais importants est le manque de connaissances sur les différences entre la densité bactérienne réelle dans le côlon, avec toute son hétérogénéité spatiale, et les mesures de concentration dans les matières fécales, qui servent d’intermédiaire pour estimer le nombre de bactéries.
Quelle est la masse totale de bactéries dans le corps?
A partir de la teneur totale du côlon d’environ 0,4 kg et d’une fraction massique de bactéries d’environ la moitié [21,24], nous obtenons une contribution d’environ 0,2 kg (poids humide) des bactéries à la masse totale du contenu du côlon.
Compte tenu de la prédominance des bactéries dans le côlon sur toutes les autres populations de microbiotes dans le corps, nous concluons qu’il y a environ 0,2 kg de bactéries dans le corps en général.
Compte tenu de la teneur en eau des bactéries, le poids sec total des bactéries dans le corps est d’environ 50 à 100 g.
Cette valeur est cohérente avec une autre estimation parallèle de la masse totale de bactéries qui multiplie la masse moyenne d’une bactérie intestinale d’environ 5 pg (poids humide, correspondant à un poids sec de 1 à 2 pg, voir l’annexe S1) par le nombre (mis à jour) total de bactéries.
Nous notons que cette bactérie intestinale moyenne observée empiriquement est plusieurs fois plus grande que la bactérie «standard» de 1 micro-mètre-cube de volume et de 1 pg de masse humide, souvent choisie dans les manuels.
La masse bactérienne totale que nous trouvons représente environ 0,3% du poids corporel global, mettant à jour de manière significative les déclarations précédentes selon lesquelles 1 à 3% de la masse corporelle est composée de bactéries ou qu’un humain normal héberge 1 à 3 kg de bactéries [25].
Le nombre de cellules humaines dans un mâle adulte «standard».
De nombreuses sources de la littérature font des déclarations générales sur le nombre de cellules dans le corps humain se situant entre 10 puissance 12 et 10 puissance 14 cellules [26,27].
Une critique de l’ordre de grandeur derrière ces valeurs est présenté dans l’encadré 3.
Une méthode alternative qui ne nécessite pas de considérer une cellule « moyenne » représentative, compte systématiquement les cellules par type.
Une telle approche a été adoptée dans une analyse détaillée récente [1].
Le nombre de cellules humaines dans le corps, de chaque catégorie différente (par type de cellule ou système d’organe) a été estimé.
Pour chaque catégorie, le nombre de cellules a été obtenu à partir d’une référence de la littérature ou par un calcul basé sur des comptages directs dans des coupes histologiques.
La somme d’un total de 56 catégories de cellules [1] a donné une estimation globale de 3,7 fois 10 puissance 13 cellules humaines dans le corps (écart-type 0,8 fois 10 puissance 13, c’est-à-dire, un coefficient de variation de 22%).
Inventaire mis à jour des cellules humaines dans le corps.
Dans notre effort pour revoir les mesures citées, nous avons utilisé une approche qui tente de combiner l’approche détaillée du recensement avec les avantages d’un calcul heuristique utilisé comme un contrôle de cohérence.
Nous nous sommes concentrés sur les six types de cellules récemment identifiés [1] pour représenter 97% du nombre de cellules humaines: globules rouges (représentant 70%), cellules gliales (8%), cellules endothéliales (7%), fibroblastes dermiques (5 %), les plaquettes (4%) et les cellules de la moelle osseuse (2%).
Les 50 autres types de cellules représentent les 3% restants.
Dans quatre cas (globules rouges, cellules gliales, cellules endothéliales et fibroblastes dermiques), nous sommes arrivés à des calculs révisés comme détaillé dans l’encadré 4.
Nos calculs révisés du nombre de cellules gliales, de cellules endothéliales et de fibroblastes dermiques ne donnent que 0,9 fois 10 puissance 12 cellules, contrairement à 7,5 fois 10 puissance 12 cellules dans l’estimation précédente.
Cela nous laisse avec 3,0 fois 10 puissance 13 cellules humaines dans «l’homme de référence» de 70 kg, avec une incertitude calculée de 2% et un coefficient de variation de 14%.
Nous notons que les estimations de l’incertitude et du coefficient de variation pourraient être optimistes, car elles sont dominées par le degré de confiance élevé rapporté des études portant sur les globules rouges, mais peuvent sous-estimer les erreurs systématiques, les omissions de certains types de cellules et des facteurs similaires difficiles à quantifier.
Sur la figure 2, nous résumons les résultats révisés pour la contribution des différents types de cellules au nombre total de cellules humaines.
Les catégories contribuant à plus de 0,4% au nombre de cellules sont présentées.
Toutes les autres catégories totalisent environ 2% ensemble.
Nous constatons que le corps ne comprend que 3 fois 10 puissance 12 cellules humaines non sanguines, soit seulement 10% du nombre total de cellules humaines mis à jour.
La visualisation de la figure 2 met en évidence que près de 90% des cellules sont estimées être des cellules énucléées (26 fois 10 puissance 12 cellules), principalement des globules rouges et des plaquettes, tandis que les environ 10% restants sont constitués d’environ 3 fois 10 puissance 12 cellules nucléées.
La dominance frappante de la lignée hématopoïétique dans le nombre de cellules (90% du total) est contre-intuitive étant donné la composition du corps en masse.
C’est l’objet de l’analyse suivante.
Approche masse-centrée comme contrôle de cohérence du comptage de cellules.
Il est prudent, lors de ces estimations, d’aborder l’analyse sous différents angles.
Dans cet esprit, nous nous demandons maintenant si la masse cumulée des cellules comptées se situe dans la plage attendue pour un adulte de référence?
Pour aborder correctement cette question, nous devons d’abord indiquer quel est le résultat prévu, c’est-à-dire la masse cellulaire totale du corps.
Pour une masse humaine de référence de 70 kg, 25% sont du fluide extracellulaire [37], 7% supplémentaires sont des solides extracellulaires [37], nous devons donc tenir compte d’environ 46 kg de masse cellulaire (graisse comprise).
Une source systématique complète pour la composition de la masse cellulaire totale (plutôt que le nombre total de cellules) est le Rapport du Groupe de Travail sur l’Homme de Référence [6], qui donne des valeurs pour la masse des principaux tissus du corps humain.
Cette masse par analyse tissulaire comprend à la fois des composants intra et extracellulaires.
Pour distinguer les portions intra et extracellulaires de chaque tissu, nous pouvons utiliser les mesures de potassium corporel total [38] comme détaillé dans l’annexe S1.
La figure 3 compare les principaux tissus qui contribuent au corps humain, en termes de nombre de cellules et de masses.
Un résultat frappant de cette juxtaposition est la discordance évidente entre les contributeurs à la masse cellulaire totale et au nombre de cellules total.
Le nombre de cellules est dominé par les globules rouges (84%), parmi les plus petits types de cellules du corps humain avec un volume d’environ 100 micro mètre cube.
En revanche, 75% de la masse cellulaire totale est composée de deux types de cellules: les cellules graisseuses (adipocytes) et les cellules musculaires (myocytes), deux grandes cellules (généralement plus volumineuse que 10,000 micro-mètre-cube) qui ne constituent qu’une infime fraction (0,2% ) du nombre total de cellules.
À l’autre extrême, les bactéries ont une contribution mineure en termes de masse, mais un nombre de cellules comparable à toutes les cellules humaines combinées, comme indiqué ci-dessus.
Le bilan de masse tient bien compte de l’ensemble de la masse corporelle attendue, étayant notre analyse.
L’option de négliger une collection de très petites cellules suffisamment nombreuses pour modifier le nombre total de cellules est discutée plus en détail dans l’annexe S1.
Le ratio de cellules humaines versus bactériennes dans le corps adulte.
Avec les estimations révisées du nombre de cellules humaines (3,0 fois 10 puissance 13) et bactériennes (3,8 fois 10 puissance 13) dans le corps, nous pouvons donner une estimation actualisée de B / H = 1,3, avec une incertitude de 25% et une variation de 53% pour la population des mâles standard de 70 kg.
Cette valeur B / H d’environ 1:1 (avec les plages d’incertitude associées) devrait remplacer les valeurs 10:1 ou 100:1 qui sont indiquées dans la littérature jusqu’à ce que des mesures plus précises soient disponibles.
On note que si l’on choisit de comparer le nombre de bactéries dans le corps humain (3,8 fois 10 puissance 13) au nombre de cellules humaines nucléées (0,3 fois 10 puissance 13), le rapport sera d’environ 10:1.
Ceci parce que la population dominante de globules rouges (non nucléés) n’est pas incluse dans le calcul.
Nous notons que ce ratio du nombre de bactéries et du nombre de cellules humaines nucléées dans le corps est plusieurs fois plus faibles que dans l’estimation originale des années 1970 (qui ne limitait pas l’analyse aux cellules nucléées).
La question de savoir si les cellules sans noyau devraient être incluses ou écartées dans le calcul du nombre de cellules humaines, et donc du rapport B / H, semble être une question de définition.
Nous considérons les globules rouges comme de véritables cellules, comme leur nom l’indique.
Mais il est également plausible de ne pas les inclure, car certains pourraient les considérer comme des «sacs remplis d’hémoglobine».
L’inclusion des plaquettes dans le comptage, qui correspond à leur inclusion dans les comptages précédents, est également potentiellement discutable mais n’a qu’un effet quantitatif mineur.
En effet, cela ouvre une discussion tangentielle intéressante sur ce qui devrait être défini comme une cellule.
Variations du rapport cellules bactériennes / cellules humaines à travers les segments de population.
Après avoir revu le rapport B / H de «l’homme de référence», nous généralisons maintenant nos résultats en nous adressant à d’autres segments de la population.
En regardant notre estimation, nous identifions quatre paramètres principaux qui dominent le calcul:
volume du côlon.
densité bactérienne dans le côlon.
volume sanguin.
hématocrite (c.-à-d. nombre de globules rouges par unité de volume).
Ce sont les paramètres directeurs en raison de la contribution dominante des bactéries du côlon et du nombre de globules rouges au nombre total de cellules bactériennes et humaines, respectivement.
Afin d’évaluer l’effet du sexe, de l’âge et de l’obésité sur le rapport B / H, nous examinons le changement de ces paramètres dans ces groupes.
Le tableau 3 recueille les changements de chacun des paramètres mentionnés précédemment pour les individus qui représentent différents segments de la population humaine: femme adulte de référence (1,63 m, 60 kg [39]), jeune nourrisson (4 semaines), nourrisson (1 an), aîné (66 ans) et obèse (140 kg).
La revue de la littérature ne montre aucune variation significative des concentrations bactériennes du côlon de l’âge du nourrisson d’un mois à celui des personnes âgées [40,41].
La colonisation du tractus gastro-intestinal néonatal, passant de concentrations bactériennes du côlon négligeables de 105 bactéries / ml, à des concentrations équivalentes à celles des adultes, se produit en un peu moins d’un mois [42].
Pour cette période dynamique qui doit encore être tracée en haute résolution, nous ne fournissons pas d’estimation du rapport B / H.
Comme l’âge, les poids extrêmes (obésité) ont un faible impact sur le nombre de cellules bactériennes [43].
Les valeurs rapportées pour les nourrissons et les cas d’obésité se situent dans la plage de variation de «l’homme de référence».
En outre, nous n’avons trouvé aucun rapport dans la littérature sur l’impact du sexe sur la densité des bactéries dans le côlon.
Comme on peut l’apprécier à partir du tableau 3, le rapport B / H varie jusqu’à 2 fois entre ces différents groupes de population, d’un minimum de 1,3 à un maximum de 2,3.
Nous notons que des facteurs supplémentaires tels que la race et l’origine ethnique peuvent influencer le rapport B:H.
Il a été démontré que la population bactérienne du côlon est fortement affectée par la géographie [47], mais les données actuelles ne sont pas suffisantes pour en tirer des conclusions dans notre étude. Il y a un manque de données.
Discussion.
Dans cette étude, au-delà de fournir des estimations à jour sur les valeurs moyennes du nombre de cellules, nous avons cherché à donner des plages d’incertitude représentatives, et la variation entre les segments de population.
Ceci est basé sur la comparaison d’études indépendantes et la variation observée dans ces études.
Le plus grand manque de connaissances que nous trouvons est le degré de réalisme de l’utilisation de la densité de bactéries fécales mesurée pour représenter également la densité moyenne des bactéries dans le côlon.
Il existe un gradient inévitable de concentration des bactéries le long du côlon lui-même, depuis de faibles concentrations transitant de l’iléon jusqu’au caecum, d’environ 10 puissance 8 bactéries / g à ~ 10 puissance 11 bactéries / g mesurées dans les selles.
Le changement de concentration des bactéries résulte de plusieurs facteurs, notamment l’absorption d’eau qui concentre les bactéries dans le côlon, ainsi que la croissance des bactéries pendant le temps de transit de 1 à 2 jours et l’excrétion des bactéries de la surface muqueuse.
À certains égards, l’estimation que nous avons effectuée de la multiplication de la densité de bactéries fécales observée avec le volume du contenu du côlon, peut être considérée comme une limite supérieure.
Davantage d’informations sur la relation entre les densités réelles de bactéries dans tout le côlon, et les densités mesurées dans les matières fécales, constitueront un grand pas en avant dans l’amélioration des estimations de cette étude.
Un autre élément d’incertitude est l’information limitée sur le volume du contenu du côlon selon les individus et les conditions.
Ces lacunes dans les connaissances indiquent qu’il pourrait y avoir des erreurs systématiques au-delà de ce que nous pourrions expliquer dans les plages d’incertitude que nous signalons.
En analysant divers segments de la population, notre article a clairement une portée limitée.
Nous avons évoqué les obèses, les nouveau-nés et les personnes âgées ainsi que l’effet du sexe, mais nous n’avons pas traité de nombreux autres segments d’intérêt, tels que les personnes en cours de traitement antibiotique ou de préparation intestinale pour la coloscopie, les personnes atteintes d’infections, les maladies chroniques du tractus gastro-intestinal, etc.
Alors que nous avons analysé le nombre de cellules, de nombreux chercheurs s’intéressent au nombre de gènes comme un reflet, par exemple, de la diversité des capacités métaboliques du microbiome.
Afin d’estimer correctement par quel facteur les gènes dans les bactéries que nous hébergeons sont plus nombreux que nos propres vingt mille gènes, la question très délicate de ce qui doit être considéré comme des gènes différents doit être correctement définie, ce qui dépasse le cadre de cette étude.
Notons au passage que le nombre de bactéries endosymbiotiques que nous hébergeons sous forme de mitochondries dépasse probablement plusieurs fois les bactéries corporelles.
Cela peut être apprécié en notant que la plupart des types de cellules (mais pas les globules rouges) contiennent des centaines (ou plus) de mitochondries par cellule [48].
Devrions-nous nous soucier du nombre absolu de cellules humaines dans le corps ou du rapport entre les cellules bactériennes et les cellules humaines?
La mise à jour du rapport cellules bactériennes / cellules humaines de 10:1 ou 100:1 à plutôt 1:1 n’enlève rien à l’importance biologique du microbiote.
Pourtant, nous sommes convaincus que ces vieux ratios largement répétés devrait être basé sur les meilleures données disponibles, afin de maintenir rigoureux le discours biologique quantitatif.
L’étude des nombres absolus est également pertinente pour des questions biologiques spécifiques.
Par exemple, une étude récente a montré comment la connaissance du nombre de cellules dans différents tissus peut être un indicateur important pour comprendre la variation du risque de cancer entre les tissus [49].
D’autres applications font référence aux processus dynamiques de développement et d’accumulation de mutations.
Enfin, le type de concentration numérique exercée ici révèle et attire l’attention sur des lacunes dans les connaissances telles que les densités de populations bactériennes dans le côlon proximal et dans quelle mesure elles sont représentées par les méthodes d’analyse actuelles.
Nous avons ainsi pris conscience, à travers cette étude, de progrès prometteurs pour remplir la maxime Delphic du «Connais-toi toi-même» dans une perspective quantitative.

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